Originaire du New Jersey, Derek Luke s'intéresse dès son plus jeune âge à la comédie et annonce à sa mère, à l'âge de quatre ans, qu'il veut être acteur. En 1995, il part en Californie pour tenter sa chance et devenir l'acteur qu'il a toujours souhaité être. Parti avec 1000 dollars en poche, le jeune homme décide de se trouver un job lui permettant de rencontrer des gens du show buisness. Il est alors engagé comme vendeur dans une boutique de cadeaux chez Sony Pictures. C'est là que Derek Luke fait la connaissance d'Antwone Fisher, un scénariste qui développe un film autobiographique sur sa jeunesse difficile. Les deux hommes se lient d'amitié et Derek Luke, très ému, décide de faire tout son possible pour incarner à l'écran, cet homme qu'il admire.
Parallèlement, le jeune homme fait ses débuts sur le petit écran dans des séries télévisées telles que Moesha ou The King Of Queens. Ses apparitions, bien que furtives, lui permettent de passer le casting pour interpréter le rôle d'Antwone Fisher dans le film qui sera réalisé par Denzel Washington. Si Luke était insatisfait de son essai, Denzel Washington, quant à lui, en fut ravi et trouva le jeune acteur très touchant. Derek Luke décrocha le rôle et devint, grâce au succés d'Antwone Fisher, l'acteur qu'il avait toujours rêvé d'être. Il remporta d'ailleurs l'Independent Spirit Award du meilleur acteur pour son rôle.