4400 personnes portées disparues, parfois depuis plus de 50 ans, réapparaissent en un seul et même lieu (dans l'état de Washington, sur la côte ouest des USA) suite au passage d'une mystérieuse astéroïde.

Pour chacune d'elles, le temps s'est arrêté, mais elles vont reprendre leur place dans le monde. Personne ne sait ce qui s'est passé, ni ce qui leur est arrivé. Des équipes du NTAC (NATIONAL THREAT ASSESSMENT CENTER) vont enquêter pour chercher à découvrir la vérité.

Un des enquêteurs, Tom Baldwin, en fait une affaire personnelle : son fils et son neveu se trouvaient ensemble lorsque, dans des conditions inconnues, son neveu a disparu, réapparaissant plus tard avec les 4400; son fils est depuis plongé dans un long coma. Il espère que le retour de son neveu lui apportera des réponses.

Le NTAC va vite se rendre compte que certains 4400 développent des capacités paranormales, grâce à un neurotransmetteur qu'ils possèdent tous : la promicine.

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